小容量注射劑無(wú)菌灌裝線的布局規(guī)劃-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

小容量注射劑無(wú)菌灌裝線廣泛應(yīng)用于生物制藥行業(yè)，其無(wú)菌環(huán)境和質(zhì)量保證，與藥品成品的質(zhì)量休戚相關(guān)。無(wú)菌灌裝生產(chǎn)技術(shù)從開放式生產(chǎn)到隔離技術(shù)的廣泛采用，經(jīng)歷了從開放工作臺(tái)到隔離操作器的發(fā)展歷程。隨著新版中國(guó)GMP的施行，在無(wú)菌灌裝方面使用隔離技術(shù)的要求日益明確。要實(shí)現(xiàn)新版GMP關(guān)于無(wú)菌灌裝的要求，隔離化技術(shù)與隔離裝備的應(yīng)用是主要手段。

一、無(wú)菌生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮以下諸多方面的因素。

1. 滿足無(wú)菌操作工藝和產(chǎn)品的需要:采用RABS或隔離操作器技術(shù)都是無(wú)菌操作工藝的重要保證。對(duì)于高致敏性、毒性、抗腫瘤藥、激素類或者高活性藥物的分裝，更需要最嚴(yán)格的隔離措施。

2. 減少手動(dòng)干預(yù)從而降低無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中潛在的污染風(fēng)險(xiǎn):一般認(rèn)為，人是潔凈車間里的最大污染源。據(jù)統(tǒng)計(jì)，即使在良好條件下，已更衣人員仍會(huì)釋放出10000cfu/h或更多粒子到周圍環(huán)境中。將人的干預(yù)降低到最少是技術(shù)發(fā)展的方向之一。

3. 產(chǎn)品、操作人員和環(huán)境的交叉污染風(fēng)險(xiǎn):既要求保護(hù)操作人員和房間環(huán)境不受產(chǎn)品可能帶來(lái)的污染，又要求保護(hù)產(chǎn)品不會(huì)受到來(lái)自人和房間環(huán)境帶來(lái)的污染。

4. 成本:無(wú)菌灌裝生產(chǎn)線設(shè)備投入成本很大，并涉及到是否做在線清洗滅菌（CIP/SIP），是否采用100%稱重，灌裝精度控制等方面，潔凈室的級(jí)別和空間大小等也對(duì)生產(chǎn)運(yùn)行成本帶來(lái)影響。

5. 符合法律法規(guī)的要求:除中國(guó)GMP之外，是否遵循歐盟GMP，以及美國(guó)FDA法規(guī)要求，也可能對(duì)布局和生產(chǎn)環(huán)境要求產(chǎn)生差異。本文的案例中將涉及這方面的討論。

6. “過(guò)保護(hù)”:過(guò)保護(hù)概念指的是設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)高于規(guī)范要求。雖然過(guò)保護(hù)設(shè)計(jì)會(huì)提高成本，但是在基于具體生產(chǎn)要求和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，適當(dāng)提高設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)是控制污染、提高質(zhì)量和降低風(fēng)險(xiǎn)的良好措施。

二、多種布局方案

本文采用簡(jiǎn)單明了的圖示，相關(guān)的配液、終端過(guò)濾、更衣區(qū)、潔凈暫存、設(shè)備清洗滅菌等輔助設(shè)施已省略，這些配套設(shè)施也會(huì)影響布局，但灌裝線更為核心，值得優(yōu)先考慮?；谕ㄓ眯钥紤]，采用粉針和水針兩用生產(chǎn)線，通過(guò)輸送線的方向切換來(lái)完成兩種類型產(chǎn)品的切換。凍干機(jī)進(jìn)出料部分均為自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，RABS在無(wú)特殊生產(chǎn)工藝要求的情況下均采用開放式RABS。對(duì)于灌裝機(jī)來(lái)說(shuō)還有一個(gè)假定，即操作面和維修、裝配設(shè)置在不同側(cè)，這種設(shè)置應(yīng)該是目前灌裝機(jī)的主流。

三、基本布局

直線型灌裝線，采用O-RABS，核心受控區(qū)為B+A，這是今后若干年內(nèi)無(wú)菌小容量注射劑生產(chǎn)最多可能采用的方式，所以這里稱之為基本布局，見圖3（1）。灌裝生產(chǎn)線、輸送軌道和凍干機(jī)進(jìn)出料均在B級(jí)區(qū)，洗瓶和除熱原隧道烘箱在D級(jí)區(qū)，軋蓋設(shè)置在C級(jí)區(qū)。凍干機(jī)則在無(wú)級(jí)別區(qū)。

在該方案中，需3個(gè)更衣進(jìn)出口。在1和2區(qū)之間，可以設(shè)置翻板或推門以節(jié)省一套更衣設(shè)施，只在停止灌裝生產(chǎn)時(shí)打開同行，返回后重新生產(chǎn)前應(yīng)該對(duì)環(huán)境重新做一次消毒和確認(rèn)。該方案為直線型，流線清晰，很適合供參觀和展示，并且符合中國(guó)和歐盟GMP的定義。

四、借用軋蓋間做通道

軋蓋間與灌裝間分隔，但有門聯(lián)通這兩個(gè)房間。這一布局在國(guó)內(nèi)并不常見。在該方案中，軋蓋間也設(shè)置于B級(jí)區(qū)，該設(shè)計(jì)好于規(guī)范的要求，顯然更為核心的灌裝間應(yīng)保持與軋蓋間的正壓差,見圖3（2）。需要2個(gè)更衣進(jìn)出口，在1和2區(qū)，但如前述，也可以設(shè)置翻板或者推門以節(jié)省一個(gè)更衣區(qū)，只在停止灌裝生產(chǎn)時(shí)打開同行，返回后生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)環(huán)境做消毒和確認(rèn)。

這個(gè)方案體現(xiàn)了一種人流物流通道的變通性，進(jìn)出B級(jí)區(qū)域的更衣區(qū)有所減少。人員在相同級(jí)別的灌裝間和軋蓋間之間的聯(lián)系得到改進(jìn)，無(wú)需頻繁更換B級(jí)或C級(jí)潔凈服。西林瓶的輸送軌道穿過(guò)同級(jí)別房間，在特殊密封處理的要求方面有所降低和簡(jiǎn)化。

軋蓋區(qū)由常規(guī)的C級(jí)變?yōu)?/span>B級(jí)，好于規(guī)范的要求，鑒于中國(guó)GMP（無(wú)菌附錄第13條）所提未已加塞未軋蓋的藥瓶仍然處于未完全密封狀態(tài)，并且2009年4月的GMP專家討論稿也曾經(jīng)要求軋蓋工藝在B+A環(huán)境下進(jìn)行，只是在2010年GMP正式版中又退了一步，提出可在C+A或D+A進(jìn)行。因此這個(gè)方案其實(shí)有一些參考價(jià)值。

五、軋蓋機(jī)采用隔離器操作

這一方案與方案二有一些類似。但是軋蓋機(jī)和灌裝機(jī)直接放在同一個(gè)B級(jí)房間。通過(guò)采用隔離器，試圖避免軋蓋過(guò)程中粉塵對(duì)環(huán)境帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)，見圖3（3）。在更衣區(qū)方面的考慮和前一個(gè)方案一致。

在此方案中，軋蓋粉塵的在設(shè)備內(nèi)部的控制、鋁蓋送入以及軋蓋后瓶子的快速順暢出料等方面都需要設(shè)備廠商進(jìn)行優(yōu)化考慮。

六、全隔離器方案

在這個(gè)方案中，對(duì)從除洗瓶機(jī)之外整條灌裝生產(chǎn)線采用隔離操作器。整個(gè)背景至少保持D級(jí)環(huán)境，見圖3（4）。隔離操作器的采用，本身也更適用于前述的激素類、高致敏性、毒性類的產(chǎn)品，由于隔離器的隔離保護(hù)較RABS更徹底，因此對(duì)高附加值、高質(zhì)量要求的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)也是較好的選擇。

由于所有設(shè)施均在一個(gè)房間，在生產(chǎn)方面具有很好的聯(lián)通性。通過(guò)對(duì)環(huán)境要求的降低，也節(jié)約了能耗和運(yùn)行成本。在環(huán)境控制和相互影響方面，例如除熱原隧道烘箱帶來(lái)熱量的發(fā)散、從房間抽取空氣帶來(lái)的新風(fēng)補(bǔ)充問(wèn)題，以及洗瓶機(jī)帶來(lái)的濕度控制問(wèn)題等，需在設(shè)計(jì)中妥善考慮，但不在本文的討論范圍。

七、U型布局

U型布局在國(guó)內(nèi)較常見，因其生產(chǎn)線外形近似U型而得名，見圖3（5）。在此方案中，空間的節(jié)省是其明顯的優(yōu)勢(shì)。B級(jí)潔凈室只需一個(gè)更衣區(qū)進(jìn)出即可。不過(guò)，在灌裝機(jī)的維修一側(cè)在層流保護(hù)下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)。

八、L型布局

L型布局在國(guó)內(nèi)也很常見。與U型布局相似，空間的節(jié)省也是其明顯的優(yōu)勢(shì)。B級(jí)潔凈室只需一個(gè)更衣區(qū)進(jìn)出即可，見圖3（6）。不過(guò)在灌裝機(jī)的維修一側(cè)在層流保護(hù)下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)。

隨著技術(shù)進(jìn)步，個(gè)別進(jìn)口灌裝機(jī)設(shè)備已經(jīng)支持在操作面同一側(cè)實(shí)現(xiàn)換泵操作，但大多數(shù)廠商設(shè)備還不能達(dá)到這樣的目標(biāo)。如采用CIP（Clean In Place在線清洗） 方式，則可進(jìn)一步減少拆裝帶來(lái)的不便。從D區(qū)對(duì)灌裝線進(jìn)行維修，除設(shè)層流罩提供層流保護(hù)外，每次都需要對(duì)灌裝機(jī)設(shè)施重新確認(rèn)。

九、直線型布局的改進(jìn)

直線型布局可以得到一些改進(jìn)。與基本型相比，精簡(jiǎn)了一個(gè)需更衣進(jìn)入的區(qū)域，見圖3（7）。在該方案中，需要兩個(gè)更衣進(jìn)出口。在1和2區(qū)，也可以設(shè)置翻板或者推門以節(jié)省一個(gè)更衣區(qū)，只在停止灌裝生產(chǎn)時(shí)打開同行，返回后生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)環(huán)境做消毒和確認(rèn)。

十、遵循FDA洗瓶區(qū)要求的布局

方案見圖3（8），洗瓶間被定義為C級(jí)，這和國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)設(shè)計(jì)存在很大出入，容易引發(fā)爭(zhēng)議。在前文中，已對(duì)FDA和ISPE關(guān)于洗瓶間和清洗/滅菌間的房間級(jí)別的C級(jí)要求已有摘錄和分析。對(duì)于未來(lái)可能需要申報(bào)FDA的項(xiàng)目，洗瓶間和清洗/滅菌間應(yīng)確定采用C級(jí)設(shè)計(jì)。即使項(xiàng)目不申報(bào)FDA認(rèn)證，鑒于ISPE指南往往代表了制藥行業(yè)的發(fā)展方向，將洗瓶間和清洗/滅菌間定義為C級(jí)仍是值得考慮或推薦的。

生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施廠商技術(shù)的發(fā)展不會(huì)停止，如同生產(chǎn)商對(duì)藥品質(zhì)量的追求不會(huì)停止一樣，與此同時(shí)，在工程設(shè)計(jì)方面的方案改進(jìn)和設(shè)計(jì)優(yōu)化同樣需要不斷改進(jìn)。產(chǎn)品是不同的，廠房環(huán)境是不同的，所以布局也應(yīng)該隨變而變，在設(shè)計(jì)中需要追求優(yōu)化方案。本文旨在拋磚引玉，相信還有很多細(xì)節(jié)值得更多探討和論證。

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